小分子表观遗传抑制剂发展现状

使用基于DNA的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的靶向表观遗传调控可增强小鼠胚胎干细胞的心肌发生

表观基因组在协调转录***和调节关键发育过程中起着至关重要的作用。以前，我们开发了与组氨酸脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂亚磺酰苯胺异羟肟酸（SAHA）共轭的吡咯-咪唑聚酰胺（PIP）库，用于表观遗传学的序列特异性修饰。基于SAHA-PIPs的基因表达谱和使用α-肌球蛋白重链启动子驱动的报告基因和SAHA-PIP库的筛选研究，我们鉴定出SAHA-PIP G***了心脏相关基因。小鼠ES细胞的研究表明，SAHA-PIP G可以增强自发搏动细胞的生成，这与几种与心脏相关的基因的上调相一致。此外，ChIP-seq结果证实，心脏相关基因的上调与表观遗传***高度相关，与SAHA-PIP G的序列特异性结合有关。这一概念验证研究证明了SAHA-PIP的适用性并非如此。不*增进了我们对涉及心肌发生的表观遗传学改变的理解，而且还提供了一种基于化学的干细胞分化新策略。

表观遗传学的主要研究内容包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控和染色质结构重构。小分子表观遗传抑制剂发展现状

 4-联苯丙氨酸和3-苯基酪氨酸衍生的异羟肟酸作为Jumonji C域的组蛋白去甲基化酶KDM4A的抑制剂。   

   调节H3K9和H3K36甲基化状态的组蛋白赖氨酸脱甲基酶KDM4A的过表达与几种人类**的病理学有关。我们发现以前报道的基于异羟肟酸酯的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂（SW55）也能够弱***这种脱甲基酶，IC50值为25.4m。在这里，我们报告了该铅结构的一系列衍生物的合成和生化评估，以及两个正交的体外试验。通过对前导结构进行***的化学修饰，还通过利用芳基重氮盐进行自由基芳基化的多功能性，我们能够将衍生物对KDM4A的效价提高至低微摩尔范围，更重要的是，获得了对KDM4A的脱甲基酶选择性尊重HDAC。 上海高活性进口表观遗传抑制剂全基因组测序研究显示，在多种类型的z瘤中，大量表观调控因子出现了复发性体细胞突变。

 黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性赖氨酸脱甲基酶抑制剂的结构见解

   直到2004年，许多研究人员认为真核细胞中的蛋白质甲基化是不可逆的反应。但是，2004年赖氨酸特异性脱甲基酶1的发现彻底改变了这种观点和染色质调节的概念。从那时起，负责赖氨酸脱甲基化的酶及其细胞底物，生物学意义和选择性调控已成为表观遗传学和染色质生物学的主要研究课题。已经开发出许多赖氨酸脱甲基酶的细胞可渗透抑制剂，包括靶标特异性和非特异性抑制剂。这些抑制剂如何与赖氨酸脱甲基酶结合的结构性理解对于将抑制剂验证为化学探针和合理设计更有效，针对靶标的抑制剂都至关重要。

溴结构域抑制剂和*****：从结构到应用

   表观遗传学中的畸变是**的标志。作为组蛋白修饰标记的书写者，擦除者或阅读者的酶发生改变很常见。Bromodomains是结合组蛋白尾巴中乙酰化赖氨酸的阅读器。它们**重要的功能是通过募集不同的分子伴侣来调节基因转录。此外，尽管对这些结构域的特定功能知之甚少，但含有溴结构域的蛋白质也是表观遗传调控因子。近年来，人们越来越关注开发可以靶向特定溴结构域的小分子。首先，这有助于阐明含溴结构域蛋白的生物学功能。其次，它为抗击**开辟了新的领域。 表观遗传学是一个快速发展的领域，关于ai症的表观遗传调控的研究正在兴起。

N-苯甲酰氨基酸衍生物作为DNA甲基化抑制剂的设计与合成

  ***人类DNA甲基转移酶（DNMT）是解决不同疾病中基因表达的表观遗传异常的新方法。 受验证的虚拟筛选命中NSC137546的启发，合成了一系列N-苯甲酰基氨基酸类似物，并评估了所获得的化合物在体外***DNMT依赖性DNA甲基化的能力。 通过生物学筛选，可以定义一组初步的结构-活性关系，并鉴定出有望进一步开发的化合物。 在合成的化合物中，L-谷氨酸衍生物22、23和24在总细胞裂解物中显示出比较高的防止DNA甲基化的能力。 化合物22在微摩尔范围内以浓度依赖性方式***DNMT1和DNMT3A活性。 此外，化合物22在人血清中证明是稳定的，因此被选作进一步生物学研究的起点。 表观遗传抑制剂可以单独发挥作用，也可以与其他z疗剂结合发挥作用。现货表观遗传抑制剂应用现状

组蛋白甲基转移酶EZH2是表观领域备受关注的抗tumor靶点，已有多个抑制剂处于临床研究。小分子表观遗传抑制剂发展现状

 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂丁酸钠对老年大鼠记忆巩固的增强作用

   在这里，我们显示，在逐步降低***性避免任务中进行训练后，立即立即全身注射组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）丁酸钠（NaB）可以增强记忆力，这种记忆力在成年大鼠中持续14天持续进行了连续的保留测试，尽管它并没有显着影响年轻人的记忆力。对照组的成年和成年幼鼠显示出类似的基础记忆保持水平。我们的结果表明，即使在没有与年龄相关的记忆障碍的情况下，HDACis仍可以表现出对老年动物具有特异性的记忆增强作用。 小分子表观遗传抑制剂发展现状

上海毕得医药科技有限公司成立于2007年，总部位于上海市杨浦区理工大学国家大学科技园，是一家以医药中间体相关产品的研发、生产、销售及合成定制为主的****。自公司成立以来，始终坚持信誉至上，质量过硬的企业信条，产品被应用于生命科学、有机化学、材料科学、分析化学与其他学科的研发及生产领域，销售范围遍及全球。目前，公司与诸多国内**医药研发单位建立了合作伙伴关系。

公司位于上海理工大学科技园的行政办公中心面积达1,700平米，在药谷设立的研发中心面积1,800平米，包括化学合成实验室和公斤级实验室，并配有现代化仓储物流中心。公司优势产品包括特色杂环化合物、含氟化合物、手性化合物、氨基酸及其衍生物、硼酸及其衍生物等，已有多项科研项目获得国家发明专利。

为确保产品质量，公司引进了先进齐全的分析测试设备，包括400MHz核磁共振仪(NMR)、电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP)、液质联用仪(LCMS)等，并配以严格的质量管理体系。公司签有具备GMP资质的合作工厂，配备专业的研发团队，形成了从小试、中试到工业化规模的生产能力，满足客户定制合成、目录试剂采购及合成外包生产的需求。